白細胞介素6（IL-6）的生物學功能、信號轉(zhuǎn)導及臨床應用

白細胞介素6（Interleukin6，IL-6）是一種單鏈糖蛋白，相對分子質(zhì)量約為21-30kDa。由IL-1與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導多種細胞（如巨噬細胞、DC、T細胞、B細胞、內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元等）產(chǎn)生。IL-6主要刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。在炎癥反應中，IL-6血清濃度升高早于其他生物標志物，且持續(xù)時間長，升高后誘導PCT和crp生成，因此可用于輔助急性感染的早期診斷、評價感染嚴重程度和判斷預后。IL-6的敏感性優(yōu)于其他炎癥指標，但IL-6在非感染狀態(tài)下也會升高，特異性不如CRP和PCT。

IL-6生物學功能

IL-6是一種多效細胞因子，具有多種生物學功能，但對于T細胞、B細胞分化以及肝細胞中的急性期反應尤為重要，是身體抵御感染或組織損傷的重要成分。根據(jù)靶細胞性質(zhì)不同，發(fā)揮多效性，并在局部產(chǎn)生作用。

1.免疫調(diào)節(jié)?

IL-6對調(diào)節(jié)B細胞和T細胞反應以及協(xié)調(diào)先天和適應性免疫系統(tǒng)的活動至關(guān)重要，并且是穩(wěn)定和持續(xù)產(chǎn)生類轉(zhuǎn)換抗體所必需的。IL-6可誘導B細胞最終成熟為漿細胞，誘導T細胞生長和分化，促進有絲分裂原刺激胸腺細胞和外周T細胞生長。IL-6或IL-6/sIL-6R復合物與TGF-β結(jié)合可誘導TH17細胞分化。IL-6/sIL-6R復合物可刺激TH17細胞分化增加，與TGF-β結(jié)合可增加TH17細胞生成的持久性。

2.參與造血?

IL-6觸發(fā)休眠的祖細胞進入細胞周期，縮短干細胞的G0期，和IL-3協(xié)同誘導多能造血祖細胞集落形成。

3.誘導急性期蛋白?

急性期反應是由先天免疫系統(tǒng)介導的一種非特異性保護機體免受感染和病原體侵害的強大機制。IL-6作為促炎細胞因子，可誘導人原代肝細胞分泌多種急性期蛋白，如血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白、纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶以及觸珠蛋白等。

4.誘導神經(jīng)細胞分化?

病毒感染的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的IL-6，誘導嗜鉻細胞瘤細胞系PC12分化為神經(jīng)細胞。

圖1. IL-6生物學功能

IL-6信號轉(zhuǎn)導?

圖.2 IL-6信號轉(zhuǎn)導

IL-6信號傳導是通過構(gòu)建IL-6、IL-6受體（IL-6R）和信號轉(zhuǎn)導β亞基分子（gp130）復合物介導。首先IL-6與IL-6受體（mIL-6R或sIL-6R）低親和力結(jié)合，誘導gp130同源二聚化，形成高親和力IL-6/IL-6R/gp130三元復合物，觸發(fā)下游信號級聯(lián)反應。JAKs被激活，并磷酸化gp130細胞質(zhì)部分的5個酪氨酸殘基。磷酸化膜近端酪氨酸觸發(fā)SHP2-MAPK-PI3K通路，其他4個磷酸化的酪氨酸殘基吸收STAT1/STAT3，STAT1/STAT3又會被磷酸化、二聚并轉(zhuǎn)移到細胞核中，作為轉(zhuǎn)錄因子誘導gp130靶基因如：BCL2、BIRC5（也稱為survivin）、MYC、NOTCH1、細胞周期蛋白和幾種基質(zhì)金屬蛋白酶等。IL-6經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導對IL-6的再生和保護功能至關(guān)重要，而IL-6反式信號則促成了IL-6的促炎活性。IL-6通過信號通路激活后誘導抑制分子，以及血液中sIL-6R和gp130的存在形式來調(diào)控信號傳導。

IL-6和IL-6R對gp130無親和力，需通過復合物形式與gp130結(jié)合。IL-6與IL-6R（mIL-6R或sIL-6R）結(jié)合，親和力約為1nM，IL-6/IL-6R復合物與gp130結(jié)合，親和力約為10pM。因此，IL-6與IL-6R結(jié)合后，立即與gp130結(jié)合。IL-6R存在膜結(jié)合（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）兩種形式，且sIL-6R、mIL-6R與IL-6結(jié)合具有相似的親和力。在經(jīng)典信號傳導中，IL-6與肝細胞和一些白細胞上的mIL-6R結(jié)合。在反式信號轉(zhuǎn)導中，IL-6與sIL-6R結(jié)合，在不表達mIL-6R的細胞上與gp130結(jié)合，誘導二聚化和細胞內(nèi)信號。sIL-6R可以通過膜結(jié)合金屬蛋白酶ADAM17切割mIL-6R產(chǎn)生，也可以由一個交替拼接的mRNA翻譯產(chǎn)生。

IL-6、IL-6R、gp130結(jié)合位點?

IL-6與IL-6R、gp130有三個不同的結(jié)合位點，位點Ⅰ由IL-6螺旋D的C端以及AB-loop的C端/螺旋B的N端殘基組成，位點Ⅱ由螺旋A和螺旋C中的殘基組成，位點Ⅲ由螺旋D的CD-loop/N-末端殘基組成。IL-6與mIL-6R或sIL-6R通過位點Ⅰ特異性結(jié)合，觸發(fā)gp130同型二聚，IL-6/IL-6R復合物中的IL-6通過Ⅱ和Ⅲ位點分別結(jié)合一分子gp130，形成IL-6、IL-6R、gp130各兩分子的六聚體。

圖3. IL-6結(jié)構(gòu)圖

圖4. IL-6/IL-6R/gp130六聚體復合體模型

IL-6臨床應用?

與大多數(shù)細胞因子一樣，IL-6在血液循環(huán)中含量較低，研究表明，健康成人IL-6水平通常很低或檢測不到，濃度約為0.2~7.8pg/mL；新生兒濃度約為18~26pg/mL。sIL-6R血液中含量高于IL-6約為40~60ng/mL；可溶性gp130（sgp130）高于sIL-6R，約為250~400ng/mL。多種信號轉(zhuǎn)導方式以及gp130的普遍表達，賦予了IL-6調(diào)節(jié)廣譜細胞，發(fā)揮多效性的能力。
IL-6過量或IL-6信號通路失調(diào)就會導致炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥發(fā)展。研究表明多發(fā)性骨髓瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎、急性細菌感染和HIV感染等病理狀態(tài)下，可見IL-6高度表達且短暫上調(diào)，濃度高達ng/mL。機體發(fā)生感染、組織損傷時，IL-6會發(fā)生即時和瞬時表達，觸發(fā)警報信號并激活宿主防御機制。宿主通過負調(diào)節(jié)系統(tǒng)（如配體誘導的gp130內(nèi)化、降解以及SOCS募集）、停止IL-6介導的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)激活以及Regnase-1降解IL-6 mRNA終止IL-6產(chǎn)生等方式去除壓力源。IL-6在疾病發(fā)展中的病理作用已在多發(fā)性瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、系膜增殖性腎小球腎炎、敗血癥和骨質(zhì)疏松癥等多種疾病中得到驗證，通過基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗體來阻斷IL-6，可治療或預防疾病發(fā)展。

IL-6相關(guān)政策文件或?qū)＜夜沧R?

1.《2022年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進目標》?

2022年3月，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布了關(guān)于印發(fā)2022年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進目標的通知。為提高抗菌藥物治療前病原學送檢率，有效提高抗菌藥物使用的科學性和規(guī)范性，我國將降鈣素原（PCT）和白介素6（IL-6）兩項感染血清學指標的檢測列入《2022年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進目標》。

2.《新型冠狀病毒肺炎疫情常態(tài)化防控形勢下急危重癥患者急診預檢分診與救治專家共識》

2022年在中華急診醫(yī)學雜志上發(fā)表的《新型冠狀病毒肺炎疫情常態(tài)化防控形勢下急危重癥患者急診預檢分診與救治專家共識》指出成人外周血淋巴細胞進行性下降、外周血炎癥因子如白介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）進行性上升等為COVID-19重型早期預警指標。

3.《中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識》

2020年發(fā)表的《中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識》指出IL-6是目前臨床常用的感染生化標志物之一，在細菌感染時IL-6水平明顯升高，且與HBP、SAA等指標呈正相關(guān)，可用于感染評估和檢測。此外，IL-6對于膿毒癥及病情嚴重程度的判定具有重要意義，有研究結(jié)果顯示膿毒癥患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒癥患者，膿毒性休克患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒性休克患者。

4.《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》

2017年發(fā)表的《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》指出細菌感染后IL-6水平迅速升高，2h達高峰，其升高水平與感染嚴重程度一致。IL-6可用于評價感染嚴重程度和判斷預后，動態(tài)觀察IL-6水平有助于了解感染性疾病的進展和治療效果。

參考文獻

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